那些与免疫检查点抑制剂应答正相关的生物标志物
“ 免疫检查点抑制剂（ICI）疗法，包括针对程序细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的抗体，它们在控制晚期癌症方面表现出令人印象深刻的临床疗效。然而，只有20%~40%的患者可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益……”
那么问题来了，如果可以预测哪些因素最有可能对肿瘤免疫治疗产生响应，是不是会对提高患者的生存率、节约资源、节省宝贵时间产生积极的作用？
于是，寻找与免疫检查点抑制剂相关的生物标志物的研究，便逐渐展开了——
最近的一些研究中，已经陆续确定了ICI的一些阳性预测标志物，包括高水平的微卫星不稳定性（MSI-H）、PD-L1蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB）等。本文选取两类标志物（POLE /POLD1基因和DDR基因）展开叙述。
POLE（polymerase epsilon，编码DNA聚合酶ε）和POLD1（polymerase delta 1，DNA聚合酶δ1）基因对DNA复制的校对和保真至关重要，生殖细胞系或体细胞的POLE/POLD1突变后，遗传物质出错就不能被修复，久而久之，突变越来越多，肿瘤就产生了。
而POLE/POLD1作为泛癌种免疫治疗疗效预测的独立标志物，携带这类突变的肿瘤患者还能明显从免疫治疗中获益。一项使用大型数据集（47721例不同类型肿瘤患者）进行综合分析的研究发现，POLE/POLD1突变是潜在的预测性生物标志物，具有积极的ICI应答。
携带POLE/POLD1突变频率较高的癌种包括非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%），在肺癌、宫颈癌和胆管癌的突变率也超过 5%。在多个癌种中携带 POLE或POLD1 基因突变的患者TMB显著高于未携带者。
DDR（DNA damage response and repair）是在DNA损伤修复中起重要作用的一类基因的统称。目前已得到公认的免疫治疗正相关DDR基因有：
2018年发表于JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY的一篇文章对DDR突变和PD-1/PD-L1阻断剂应答的关系进行了研究。60名泌尿癌患者参加了PD-1/PD-L1抗体免疫治疗的预后跟踪试验。该项研究在28例（47%）患者中发现了DDR突变，15例（25%）患者中发现了已知或可能有害的DDR突变。无论是何种DDR突变，都与高应答率相关（67.9% vs 18.8%；P <0.001）。其中，携带已知或可能有害的DDR突变的患者呈现了更高的免疫治疗应答率（80%），而意义不明的DDR突变患者应答率为54%，野生型DDR患者的应答率为19%。这种相关性在包含内脏转移在内的多变量分析中依然明显。DDR突变也与患者更长期的无进展和总存活率有关。
除上述生物标志物之外，KRAS、PBRM1、SERPINB3、SERPINB4、TP53基因突变也与免疫治疗应答呈正相关关系。正相关标志物肿瘤患者存活期更长的机制归纳如下：
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